طراحی دارو با روش ساختار مجازی

 

در حال حاضر طراحی دارو به کمک کامپیوتر به عنوان یکی از ابزارهای بسیار مفید برای توسعه منطقی داروها، مورد توجه قرار گرفته است که در واقع شامل طراحی دارو از روی ساختار بوده و توانسته زمان لازم برای شناسایی و طراحی ترکیبات دارویی، نوع آن‌ها و بهینه‌سازی ساختارشان را به حداقل زمان برساند. این روش در طی20سال توسعه و تکامل پیدا کرده و به یکی از شاخه‌های علمی مهم در شیمی دارویی تبدیل شده است.

روش‌های طراحی دارو با کامپیوتر را می‌توان به سه دسته متفاوت تقسیم کرد که همه آن‌ها بر اساس لیگاند و گیرنده می‌باشد

1-     روش مبتنی بر گیرنده (Dock Receptor Based Approach)

2-     روش مبتنی بر لیگاند (Ligand Based Approach)

De Novo Design Based Approach -3   

1_روش مبتنی برگیرندهdock receptor based approach

هنگامی که ساختار سه بعدی لیگاند وگیرنده معلوم است، روش مبتنی برگیرنده کاندید خوبی برای شناسایی و یا بهینه کردن داروهاست بخاطر حضور ساختارهای سه بعدی ترکیبات و گیرنده ماهیت برهمکنش بین لیگانده و گیرنده و از طرفی نوع ساختاری که لیگاند می‌تواند داشته باشد تا برهمکنش بین آن‌ها درشرایط مطلوبی قرار بگیرد را می‌توان با استفاده از این روش تشخیص داد. ترکیب بر روی جایگاه فعال داک شده (دراصطلاح به معنی لنگراندازی است) و برهمکنش لیگاند با رسپتور بوسیله مکانیک مولکولی و دینامیک مولکولی شبیه سازی می‌شود دراین روش براثر داک شدن لیگاند در جایگاه فعال لیگاند از لحاظ کنفورماسیونی تغییر پیدا می‌کند و در شرایط مختلف وضعیتش عوض می‌شود و در انواع حالات مختلف باگیرنده برهمکنش نشان می‌دهد برای تعیین نوع لیگاندهایی که می‌تواند به جایگاه گیرنده داک شوند تطابق شکل و نیز مکمل بودن قسمت‌های آب گریز آب دوست و باردار در هردو باید در نظر گرفته شوند از نرم افزارهای مختلفی مانندautodock برای طراحی دارو و براساس ساختار گیرنده استفاده می‌شود.

2_روش مبتنی برلیگاندligand based approach

وقتی که ساختارهای سه بعدی گیرنده مشخص نیست و درعوض ساختار لیگاندها معلوم است از این روش استفاده می‌شود که از جمله روش‌های مرسوم می‌باشد. دراین روش بطور غیرمستقیم با مطالعه ترکیباتی که با مولکول‌های زیستی واکنش نشان می‌دهند به دنبال طراحی ترکیباتی هستند که از لحاظ فارماکولوژیکی فعال باشند. در روش‌های طراحی دارو مبتنی برلیگاند در فقدان ساختار مولکول‌های زیستی با مطالعه لیگاندهای مشخص به دنبال شناخت ویژگی‌های ساختاری و فیزیکوشیمیایی ترکیبات بوده تا بتوان ترکیب مورد نظر را براساس داده‌هایی که از مطالعه ترکیبات قبلی استخراج می‌شود طراحی نمود این روش به نوعی طراحی دارو بر اساس فارماکافور است و به وسیله مطالعه روابط کمی ساختار با فعالیت آن‌ها می‌توان داروها را به وسیله این روش طراحی نمود به طوری که می‌توان گفت روشی برای طراحی فارماکوفور داروهاست.

3_de novo design based approach

زمانی که ساختار لیگاند مشخص نیست اما ساختار گیرنده معلوم باشد در این روش اطلاعاتی از ساختارهای گیرنده یا شبه گیرنده‌ها وجود دارد اما ساختار ترکیب اصلی که بتواند با جایگاه فعال گیرنده برهمکنش داشته باشد وجود ندارد یکی از عملکردهای طراحی دارو بر پایه این روش پیشنهاد و ارایه ترکیب اصلی است که با جایگاه فعال مکمل باشد اساس روش به این صورت است که از پایگاه داده ساختارهای سه بعدی موجود برای پیداکردن مولکول‌های کوچکی که بتوانند با جایگاه فعال گیرنده از لحاظ اندازه ژیومتری و گروه‌های عاملی میانکنش مناسبی داشته باشند استفاده می‌شود نرم افزارهایی مثل grow : وlegend برای طراحی دارو بوسیله این روش بکار می‌روند.

Vittual Screening

غربالگري مجازي يك روش محاسباتي مورد استفاده در فرآيند كشف دارو است كه براي جستجوي كتابخانه‌هايي از مولكول‌هاي كوچك مورد استفاده قرار مي‌گيرد. هدف از انجام آن شناسايي ساختارهايي است كه با بيشترين احتمال با يك هدف دارويي كه معمولا يك گيرنده پروتئيني يا آنزيم است پيوند تشكيل مي‌دهند. غربالگري مجازي روشي است كه بطور اتوماتيك كتابخانه‌هاي بسيار بزرگي از تركيبات را با استفاده از برنامه‌هاي كامپيوتري بررسي مي‌كند. در اين فرايند تعداد بيشماري از تركيبات كه در فضاي شيميايي بعنوان داروي هدف مورد نظر محتمل هستند به تعداد كمي كه قابل سنتز، خريداري يا تست زيستي هستند، كاهش مي يابد.

همزمان با افزايش صحت روش‌هاي غربالگري مجازي، اين روش به بخش مهمي در فرايند كشف دارو تبديل شده است. غربالگري مجازي به دو دسته تقسيم مي‌شود: روش‌هاي براساس ساختار ليگاند و روش‌هاي بر اساس ساختار پروتئين هدف.

با داشتن مجموعه‌اي متنوع از ليگاندهايي كه با يك گيرنده پيوند تشكيل مي‌دهند، مدلي از گيرنده با توجه به اطلاعات موجود در مجموعه ليگاندها ساخته مي‌شود. به اين مدل‌ها، مدل‌هاي فارماكوفوري گفته مي‌شود. سپس ليگاند كانديد را مي‌توان با مدل فارماكوفوري مقايسه نمود تا تعيين شود كه آيا با آن انطباق دارد يا خير. در نتيجه براي پيوند شدن به آن محتمل است يا خير. روش ديگر استفاده از روش‌هاي آناليز مشابهت شيميايي دو بعدي براي بررسي مجموعه داده اي از مولكول‌ها نسبت به يك يا چند ساختار ليگاند فعال است. روش ديگر متداول بر اساس ساختار ليگاند بر مبناي جستجوي مولكول‌هايي با شكل مشابه نسبت به مولكول‌هاي فعال شناخته شده است. از آنجايي كه چنين مولكول‌هايي به سايت پيوندي هدف منطبق مي‌شوند، مولكول‌هاي كانديد نيز با هدف دارويي پيوند تشكيل خواهند داد. رايج‌ترين روش انجام غربالگري مجازي بر اساس پروتئين هدف انجام الحاق نمودن است. همچنين روش‌هاي فارماكوفوري بر اساس ساختار پروتيئن نيز در اين دسته قرار مي‌گيرند. بنابراين روش‌هاي غربالگري مجازي را مي‌توان به دسته غربالگري مجازي فارماكوفوري، جستجوي مشابهت، و الحاق نمودن تقسيم نمود.

qsar

در تولید یک دارو، ترکیب پیش رو(Lead) به عنوان مرجعی برای طراحی و سنتز مشتقات مختلفی از داروها به کار می‌رود. با تغییرات اندک روی گروه‌های عاملی مختلف که در ترکیب اصلی است می‌توان شاهد تغییرات شگرف در فعالیت فارماکولوژیکی آن ترکیب شد؛ برای مثال با جابجایی گروه‌های عاملی مثل متیل، هیدروکسیل، بنزیل و غیره در ساختار ترکیب پیش رو می‌توان سبب بهبود عملکرد آن شد. یک داروی مؤثر بصورت سیستماتیک از بین هزاران داروی متفاوتی که با استفاده از ترکیب پیش رو طراحی و سپس سنتز شده و کارایی آن بصورت تجربی تحت روش‌های مختلف و در طی زمان آزموده شده است، مشخص و معلوم می‌گردد. این فرآیند، به رابطه ساختار با فعالیت (SAR) مرسوم است. (SAR) در واقع با سنتز و غربالگری ترکیبات مختلف بخش‌های مفید دارو (از نظر گروه عاملی) را شناسایی می‌کند.

کیوسار یکی از روش‌های متداول و پر کاربرد در طراحی دارو بر اساس لیگاند است. کیوسار در واقع عبارت است از اصول (SAR)که کمّی و عددی شده است. و به زبان ساده‌تر روشی است که مدل‌های ریاضی را ایجاد می‌کند تا بتواند رابطه معنی‌دار آماری بین ساختار و عملکرد را با استفاده از روش‌های کمومتری به دست بیاورد. در طراحی دارو منظور از ساختار، پارامترهای (در اصطلاح به دسکریپتور معروف است) هر مولکول است و منظور از عملکرد عبارت است از فعالیت‌های تجربی زیستی و یا بیوشیمیایی مانند ثابت اتصال، ثابت سرعت، فعالیت و غیره. روش‌های کمومتری مرسوم عبارتند از :

MLR- ANN- PLS- PCA- PCRو GA.

کیوسار علاوه بر این که در پیش بینی فعالیت زیستی ترکیبات روشی با ارزش در داروسازی محسوب می‌شود، در حوزه صنعت و محیط زیست نیز کاربرد فراوانی پیدا کرده است. به طور کلی کاربردهای کیوسار را می‌توان در پنج بخش خلاصه کرد:

1- بهینه‌سازی و شناسایی منطقی ترکیبات اصلی در تولید داروها، حشره کش ها و آفت کش ها.

2- بررسی و تولید ترکیباتی که در بدن اثرات جانبی و سمّیت نداشته باشند.

3- مطالعه ترکیباتی که از لحاظ فارماکوسینتیکی در سیستم‌های بیولوژیک پایدار هستند.

4- طراحی منطقی مواد پر مصرف در حوزه صنایع مانند عطرها، رنگ‌های شیمیایی و مواد شیمیایی.

5- شناسایی مواد سمّی برای محیط زیست.

 

 

 

غذا و دارو یک نشریه تخصصی حوزه سلامت و بهداشت و درمان میباشد که با توزیع هدفمند و تخصصی، به منظور ایجاد پل ارتباطی مستحکم تر میان اساتید، تولید کنندگان و وارد کنندگان با مخاطبان عرصه سلامت منتشر میگردد.

آدرس: ایران، تهران، خیابان ولیعصر، خیابان توانیر،خیابان نظامی گنجوی،خیابان پیوند،کوچه حماسی، پلاک 26